Discodermolídeo: uma nova arma no combate ao câncer

Câncer é a definição genérica para um grupo de mais de 100 doenças que têm em comum um crescimento inesperado e nocivo de um grupo de células. A célula cancerígena se forma partir de uma mutação genética de uma célula normal. As células doentes (geneticamente alteradas) adquirem características peculiares que as tornam deletérias ao organismo. Tais características são: auto-suficiência em sinais de crescimento; insensibilidade a sinais fisiológicos anti-proliferativos; escape à apoptose; potencial de replicação ilimitado; angiogênese favorecida; invasão de tecido adjacente e metástase.1

Do total de 58 milhões de mortes por diversas causas no mundo em 2005, o câncer foi responsável por 7,6 milhões (13%). Pulmão, estômago, fígado, cólon (maior porção do intestino grosso) e mama são os órgãos mais acometidos por essa enfermidade.2 Dados da Organização Mundial de Saúde mostraram que o câncer, em 2002, já era a segunda maior causa de morte por doenças em países desenvolvidos (Figura 1).3 Vale ressaltar que na subdivisão do gráfico que inclui outras causas estão incluídas AIDS, tuberculose, diabetes, doenças do sistema respiratório, além de causas como acidentes rodoviários e violência.

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Figura 1: Principais doenças causadoras de morte em países desenvolvidos no ano de 2002

Produtos naturais têm se mostrado eficientes quimioterápicos contra o câncer desde a década de 60, quando foi aprovado o uso da vimblastina (Vincapan® da  Rhône- Poulenc) e da vincristina (Oncovin® ou Velban® da Eli Lilly, Vincristina® da Asofarma). Ambos compostos são alcalóides extraídos de vinca – Catharanthus roseus (Figura 2).4,5 No Brasil esta planta ornamental é muito comum sendo conhecida, entre outros nomes populares, como beijo.

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A B C
Figura 2 – A – Catharanthus roseus G. Don – nomes comuns: vinca, vinca-de-gato, vinca-de-madagascar ou boa noite;4 B – vimblastina;5 C – vincristina.5

O discodermolídeo, produto natural isolado pela primeira vez em 1990 por Gunasekera e colaboradores do Instituto Oceanográfico Harbor Branch,6 é produzido por uma esponja de águas profundas chamada Discodermia dissoluta (Figura 3)7 – daí o nome discodermolídeo. Este composto tem despontado como um promissor quimioterápico. Com ação estabilizante dos microtúbulos, o discodermolídeo leva a um bloqueio da progressão do ciclo celular na fase G2/M, uma vez que leva a polimerização da tubulina, impedindo assim a dinâmica normal dos microtúbulos e conseqüentemente da divisão celular.

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Figura 3 – Esponja – Discoderma dissoluta7

O discodermolídeo encontra-se em estudos de fase clínica e tem se destacado dentre outros quimioterápicos devido a algumas características que lhe são peculiares, como:

  1. primeiro agente estabilizador de microtúbulos com estrutura linear;
  2. apresenta atividade imunossupressora tanto in vitro quanto in vivo;
  3. poderoso acelerador do processo de envelhecimento celular, primeiro dentre os estabilizadores de microtúbulo;
  4. potente efeito sinérgico com o paclitaxel.

Vale ainda ressaltar alguns aspectos importantes no potencial farmacológico do discodermolídeo:

  • Em concentrações abaixo de seu limite de toxidez é um imunossupressor altamente potente, com atividade comparável à da ciclosporina A (imunomodulador utilizado clinicamente);
  • Interrompe o ciclo celular na fase G2/M de modo reversível. Após 48 h da remoção do discodermolídeo o crescimento celular retorna às taxas normais;
  • Possui efeito estabilizador da rede de microtúbulos, assim impedindo a ocorrência da mitose. Seu efeito estabilizador é bem mais rápido do que o do paclitaxel;
  • Apresenta citotoxicidade em linhagens resistentes tanto ao paclitaxel quanto a tratamento multidrogas. Enquanto a linhagem SW620AD-300 de carcinoma de cólon se apresenta 930 vezes mais resistente ao paclitaxel do que a SW620, quando se utiliza o discodermolídeo no tratamento, esta resistência é 25 vezes menor;
  • Possui efeito sinergístico quando utilizado em associação ao paclitaxel. Este efeito não era de se esperar já que ambas as drogas parecem possuir sítios de ligação e mecanismos de ação comuns. Contudo, mesmo com os diversos estudos de RMN e modelagem molecular, o modo e a orientação da ligação do discodermolídeo em nível molecular permanece uma especulação. A associação de medicamentos que possuem mecanismos de ação distintos é uma prática nas terapias anticâncer. Um exemplo disto é a utilização do paclitaxel associado à cisplatina;
  • Causa aumento da senescência de linhagens de células cancerígenas. Quando comparado com a doxorubicina (fármaco padrão para testes de senescência) e com o paclitaxel, o discodermolídeo mostrou ação moderada a alta quando comparado a este medicamento;
  • Tem potencial de aplicação no tratamento de doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer. Um artigo publicado, em 2005, no PNAS8 intitulado “Microtubule-binding drugs offset tau sequestration by stabilizing microtubules and reversing fast axonal transport deficits in a tauopathy model”, abriu a possibilidade da utilização de fármacos com efeito estabilizante dos microtúbulos no tratamento de doenças neurodegenerativas onde ocorre um desequilíbrio da produção da proteína tau (t)

O (+)-discodermolídeo (Figura 4), fórmula molecular C33H55NO8, um dos enantiômeros do discodermolídeo pertence à classe química dos policetídeos. Sua molécula é formada por uma cadeia linear de dezenove átomos de carbonos ligada a uma cadeia heterocíclica de seis membros. Na cadeia linear encontram-se: quatro ligações duplas entre carbonos (onde três apresentam configuração Z), seis metilas e três hidroxilas secundárias em centros estereogênicos. O anel (d-lactona) contém quatro centros estereogênicos. Há na molécula um total de treze centros quirais. Toda essa descrição tem por objetivo mostrar que o discodermolídeo é um grande desafio sintético.

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Figura 4 – Estrutura química do enantiômero (+)-discodermolídeo

Desde seu isolamento (há 18 anos) 12 sínteses totais foram propostas para o discodermolídeo por oito grupos diferentes de pesquisadores acadêmicos ou da indústria. Conforme a literatura científica da área aumenta, cada vez mais se tem como objetivo uma rota mais econômica e de maior rendimento para este policetídeo. O grupo de pesquisa do Professor Stuart Schreiber (Universidade Harvard, EUA) publicou em 1993,9 pela primeira vez, a síntese total do (-)-discodermolídeo, e, em 1996,10 a síntese do seu enantiômero o (+)-discodermolídeo.

Analisando-se as sínteses totais propostas até hoje para o (+)-discodermolídeo, pode-se observar que sua rota sintética passa sempre por fragmentos similares, os quais sempre apresentam a tríade metila-hidroxila-metila com estereoquímica definida até o produto final (Figura 5).

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Figura 5 – Bloco de construção quiral – tríade metila-hidroxila-metila

O principal motivo que vem atraindo os químicos sintéticos para obter rotas de preparação do (+)-discodermolídeo é o fato de que para se obter 7,0 mg do composto são necessários mais do que 400g de esponja seca. Com essas quantidades mínimas fica inviabilizado qualquer possibilidade de ensaio clínico. Entretanto, este obstáculo foi parcialmente vencido quando, em 2004, um grupo de pesquisadores da Novartis sintetizou 60 g da substância, possibilitando, assim, a realização dos testes clínicos em fase I.

Atualmente, foram relatadas na literatura s ínteses de diversos análogos do discodermolídeo e suas avaliações biológicas. Muitas moléculas bioativas quando sofrem pequenas, porém direcionadas modificações estruturais, podem produzir distintas respostas farmacológicas. Estes análogos têm possibilitado o maior entendimento da relação estrutura-atividade (SAR) desta nova arma molecular na luta contra o câncer.

PARA SABER MAIS:

Smith, A. B., III; Freeze, B. S. (+)-Discodermolide: total synthesis, construction of novel analogues, and biological evaluation. Tetrahedron, 64, 261-298, 2008.

Mickel, S. J. et al., Industrial-scale synthesis. Org. Process Res. Dev. 8, 92-130, 2004.

Haar, ter E. et al. Discodermolide, a cytotoxic marine agent that stabilizes microtubules more potently than taxol.Biochemistry, 35, 243-250, 1996.

Klein, L. E. et al. The microtubule sabilizing agent discodermolide is a potent inducer of accelerated cell senescence. Cell Cycle, 4, 501-507, 2005.

Jordan, M. A. Mechanism of action of antitumor drugs that interact with microtubules and tubulin. Curr. Med. Chem.: Anticancer Agents, 2, 1-17, 2002.

Giannakakou, P.; Fojo, T. Discodermolide: just another microtubule-stabilizing agent? No! A lesson in synergy.Clin. Cancer Res., 6, 1613-1615, 2000.

Hung, D. T.; Chen, J.; Schreiber, S. L. (+)-Discodermolide binds to microtubules in stoichiometric ratio to tubulin dimers, blocks taxol binding and results in a mitotic arrest. Chemistry & Biology, 3, 287-293, 1996.

Glossário

Alcalóide Grupo de produtos naturais que possui em sua constituição pelo menos um nitrogênio.
Angiogênese Mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes.
Apoptose Morte celular que ocorre naturalmente (de modo programado) sem que haja necrose celular causada por doença.
Centro estereogênico Átomo (no discodermolídeo do elemento carbono) de uma molécula no qual a troca de posição de grupos ligantes produz um par de estereoisômeros.
Ciclosporina A Fármaco imunossupressor utilizado após transplantes.
Enantiômeros Compostos de mesma fórmula molecular que são imagens especulares não sobreponíveis entre si.
Imunomodulador Substância química com capacidade de agir sobre a atividade do sistema imunológico, podendo ser um imunossupressor ou imunoestimulador.
Imunossupressor Substância química com capacidade de inibir ou reduzir a atividade do sistema imunológico. Os imunosupressores são utilizados para controlar rejeição de órgãos transplantados.
Lactona Função orgânica que tem como característica um éster cíclico.
Metástase Espalhamento de lesões tumorais a partir de uma lesão inicial sem que haja uma ligação direta entre elas.
Microtúbulos Componente do esqueleto celular formado por um polímero da proteína tubulina; envolvido direta e fundamentalmente, no processo de divisão celular.
Paclitaxel Fármaco utilizado como quimioterápico que possui ação sobre a divisão celular. Trata-se de um terpeno extraído de Taxus brevifolia.
Policetídeo Grupo de moléculas conhecidas como metabólitos secundários produzidos por bactérias, fungos, plantas ou animais cuja biossíntese se dá pela via dos acetatos.
Quimioterápico Substância química com capacidade de matar células tumorais.
SAR Sigla para Structure Activity Relationship – estudo da relação estrutura-atividade de uma série de compostos
Taxol® Um dos nomes comerciais do Paclitaxel.

FONTE: http://www.portaldosfarmacos.ccs.ufrj.br/resenhas_discodermolideo.html

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Sobre CA Livre de Farmácia José Badini - UFOP

Revitalização Há mais de um ano desativado, a chapa VOZ ATIVA retoma o Centro Acadêmico Livre de Farmácia José Badini com o apoio dos estudantes. Iniciando a gestão em novembro de 2011, a união dos graduandos, a representatividade e a promoção de uma vivência política são alguns dos objetivos da chapa. Sobre Nós Em nossa gestão, buscamos finalmente representar os discentes de Farmácia, tanto na EFAR e na UFOP, quanto em Congressos e eventos relacionados. Como também, atuar sobre as necessidades do curso e do campus. Para tais fins, temos em mente que a cooperação e o diálogo entre entidades são necessários. Abaixo listamos algumas de nossas pretensões: Promover uma recepção dos calouros na primeira semana de aula para instruí-los sobre o curso e a universidade de uma maneira geral. Além de realizar a "Calourada", promovendo palestras e socializações relacionadas; Buscar junto à Seção de Ensino uma forma de melhorar o atendimento nos dias de reajuste de matrícula. Acreditamos que a funcionária responsável pelos reajustes fica sobrecarregada nestes dias, sendo necessário outros funcionários para ajudá-la, tornando o processo menos moroso. Sendo que, visto a desordem, nos propomos a organizar a sequência de atendimento aos alunos, além de auxiliá-los conforme necessário; A respeito da nova sede da escola de Farmácia, gostaríamos de tomar conhecimento e informar aos graduandos sobre: O espaço reservado para a tradicional “Cantina das Comissões de Formatura”, que tanto auxilia na arrecadação de fundos para as comissões; Sala que abrigará o Centro Acadêmico Livre de Farmácia José Badini (CALF-JB) e; Data prevista para a finalização das obras Reivindicar o cumprimento do prazo de reabertura do REMOP, uma vez que é de extrema necessidade aos estudantes e funcionários da UFOP; Elaborar projetos para a adesão de recursos, juntamente com a Coordenadoria de Cultura e Eventos, cuja finalidade seja a estabilidade do Centro Acadêmico; Criar uma Página Eletrônica do CALF-JB; Auxiliar na realização do próximo encontro de ex-alunos da Escola de Farmácia (ASSEFAR), bem como na comemoração dos 173 anos do curso de Farmácia; Além de exercer nosso direito de representatividade nos diversos departamentos, para que possamos auxiliar e sugerir alterações curriculares, já que o currículo atual está em processo de mudança.
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